Die Generierung von validierten Hits und optimierten Leitstrukturen ist ein wichtiger Schritt bei der Wirkstoff- und Arzneimittelentwicklung und bei der Validierung von Targets. Das Geschäftsfeld Medizinalchemie beschäftigt sich mit Projekten entlang der gesamten Drug Discovery Pipeline. Wir stellen Fluoreszenzliganden und -substrate für die Assayentwicklung und -etablierung her. Nach der Hit-Generierung und -Priorisierung werden die initialen Hitverbindungen optimiert und präliminäre Struktur-Wirkungsbeziehungen und Struktur-Eigenschaftsbeziehungen evaluiert. Anschließend verfolgen wir die Optimierung der Leitstrukturen. Dabei nutzen wir effiziente Synthesetechnologien inkl. automatisierter Mikrowellensynthese und Aufreinigung der Substanzen mittels präparativer HPLC-MS. Jeder Schritt wird durch rechnergestütztes Wirkstoffdesign begleitet, um möglichst effizient und kostengünstig an die gewünschten Kandidaten für die präklinische Entwicklung zu kommen. Dabei arbeiten wir in interdisziplinären Teams, um schnellen Feedback zu den synthetisierten Verbindungen zu erhalten. Wir sind in der Lage, alternative Syntheserouten für Upscale zu entwickeln und präklinische Kandidaten im Multi-Gramm Maßstab mit hervorragender Reinheit für in vivo Studien zu synthetisieren.
Forschungs- und Interessenschwerpunkte:
- Medizinische Chemie von Fettsäuremimetika
- Rechnergestützte Hit-to-Lead und Leitstrukturoptimierung
- Rationales Design von Multitarget-Wirkstoffen
Ausgewählte Projekte:
- Entwicklung von 5-Lipoxygenase- und LTA4-Hydrolase-Inhibitoren
- Hemmstoffe der löslichen Epoxidhydrolase
- Liganden für die nukleären Rezeptoren PPAR und FXR
Ausgewählte Publikationen:
Awwad, Khader, Svenja D Steinbrink, Timo Frömel, Nicole Lill, Johann Isaak, Ann-Kathrin Häfner, Jessica Roos, et al. 2014. ‘Electrophilic Fatty Acid Species Inhibit 5-Lipoxygenase and Attenuate Sepsis-Induced Pulmonary Inflammation.’ Antioxidants & Redox Signaling 20 (17): 2667–80. doi:10.1089/ars.2013.5473.
Blöcher, René, Christina Lamers, Sandra K. Wittmann, Daniel Merk, Markus Hartmann, Lilia Weizel, Olaf Diehl, et al. 2016. ‘N-Benzylbenzamides: A Novel Merged Scaffold for Orally Available Dual Soluble Epoxide Hydrolase/Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Modulators’. Journal of Medicinal Chemistry 59 (1): 61–81. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01239.
Flesch, Daniel, Matthias Gabler, Andreas Lill, Roberto Carrasco Gomez, Ramona Steri, Gisbert Schneider, Holger Stark, Manfred Schubert-Zsilavecz, and Daniel Merk. 2015. ‘Fragmentation of GW4064 Led to a Highly Potent Partial Farnesoid X Receptor Agonist with Improved Drug-like Properties’. Bioorganic and Medicinal Chemistry 23 (13). Elsevier Ltd: 3490–98. doi:10.1016/j.bmc.2015.04.035.
Knape, Tilo, Daniel Flesch, Laura Kuchler, Lisa K. Sha, Annika K. Giegerich, Sandra Labocha, Nerea Ferreirós, et al. 2015. ‘Identification and Characterisation of a Prototype for a New Class of Competitive PPARγ Antagonists’. European Journal of Pharmacology 755: 16–26. doi:10.1016/j.ejphar.2015.02.034.
